京港感染论坛
感染病诊治，你我同参与
作者｜徐钰源徐旭雯
单位｜医院感染内科
01病史患者杨某，男性，23岁，因“咳嗽、咳痰1月余，发热、气促5天”于年5月18日入院。
患者年4月初开始出现咳嗽、咳痰，咳少量白痰，当地诊所予药物治疗（具体不详）后症状可缓解，但反复发作。-05-13开始出现发热，体温最高38.0℃，自觉气促明显，伴胸闷，咳嗽、咳痰较前加重，咳白色粘痰，难咳出。-05-15医院查血常规示白细胞11.29×/L，中性粒细胞百分比98.0%，血红蛋白g/L；C反应蛋白85.8mg/L，降钙素原0.27ng/mL，血沉71.00mm/h，胸部CT示两肺多发异常密度影，右肺中叶节段性肺不张并感染，予多西环素联合哌拉西林舒巴坦抗感染、营养支持等治疗，患者仍反复发热，血氧饱和度下降，最低血氧饱和度约80%，予中流量给氧、雾化平喘治疗，并调整抗生素为头孢美唑联合莫西沙星后仍未见明显好转。以“重症肺炎”收入我院。
患者医院诊断为“多发性肌炎”，行气管切开并予大量糖皮质激素冲击治疗后好转，半年后停用激素。年10月再次出现四肢近端乏力，查肌酸激酶升高，开始长期服用“强的松65mgQd，甲氨蝶呤15mgQw，羟氯喹0.2gBid”治疗，年3月左右强的松减量至40mgQd。年4月再医院，查肌肉活检示：（右肱二头肌）横纹肌间穿插较多淋巴细胞浸润，灶性中性粒细胞聚集，可见小灶性肌纤维坏死，肌浆淡染，未见血管内皮增生，未见再生肌纤维，考虑炎性肌病，再次予气管切开、大剂量激素治疗后好转，出院后继续予“甲泼尼龙40mgQd，甲氨蝶呤15mgqW，羟氯喹0.2gBid”治疗，后甲泼尼龙逐渐减量。此次发病前使用“甲泼尼龙24mgQd，吗替麦考酚酯0.5gBid，甲氨蝶呤15mgQw”治疗。年行右侧甲状腺次全切+右侧甲状旁腺瘤切除术。年3月患带状疱疹。
02检查入院查体：体温37.0℃，脉搏次／分，呼吸32次／分，血压/81mmHg；神志清楚，满月脸，面部可见座疮，全身散在皮肤紫纹，右胸背部见陈旧性瘢痕及色素沉着分布。颈部皮肤可见一长约5cm气管切开术后瘢痕，双肺呼吸音粗，右下肺呼吸音减弱，双肺可闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音。心率次/分，律齐，无杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。四肢肌张力正常，双上肢肌力4-级，双下肢肌力3-级，病理反射未引出。
辅助检查：血常规示白细胞6.14×/L，淋巴细胞计数0.12×/L，中性粒细胞计数5.88×/L，血红蛋白89g/L，血小板计数×/L；C反应蛋白.09mg/L；降钙素原0.ng/mL；淋巴细胞亚群NK4.40%,CD3+CD4+/CD3+CD8+比值0.67；心肌酶谱示CK16U/L，HBDHU/L，LDHU/L。糖化血红蛋白5.6%。血气分析示pH7.、PCO.9mmHg、PO.7mmHg、HCO3-27.1mmol/L、BE3.5mmol/L、FiO%。胸部CT：1.双肺多发炎症伴实变；2.心包少量积液；心腔密度减低，提示贫血可能；3.双侧少量胸腔积液，邻近肺组织略受压膨胀不全；4.甲状腺右侧叶未见显示；5.胸椎骨质密度减低；6.肝S7小钙化灶。
03诊治经过入院后即予呼吸湿化治疗仪辅助通气，由于患者长期使用糖皮质激素及细胞*性药物，免疫力低下，外周血淋巴细胞计数仅0.12×/L，CD4+T淋巴细胞计数50/μL，予美罗培南、复方磺胺甲噁唑联合卡泊芬净针对细菌、真菌及PJP抗感染治疗及雾化解痉、化痰、制酸护胃、补钙、补充人血白蛋白、纠正电解质紊乱、营养支持等治疗，并加用人免疫球蛋白20g静滴Qd。由于患者POmmHg，肺部病变严重，参考HIV感染合并PJP时皮质类固醇的治疗方案给与甲泼尼龙口服（32mgBid×5日，32mgQd×5日，20mgQd×11日），并参考神经内科及风湿免疫科会诊意见停用甲氨蝶呤，继续予吗替麦考酚酯0.5gBid治疗多发性肌炎。患者呼吸窘迫症状加重，复查血气氧和指数仍小于mmHg，5月19日行床旁经口气管插管、改用有创呼吸机辅助通气，并行床边纤维支气管镜取肺泡灌洗液送检细菌真菌培养，G试验，GM试验，mNGS检测，5月21日肺泡灌洗液和血液标本mNGS结果回报均检测到耶氏肺孢子菌和巨细胞病*序列，遂停用美罗培南，加用更昔洛韦0.3gQ12H抗病*治疗，患者氧合指数逐渐好转，6月5日停用卡泊芬净。由于患者肌力减低，考虑患者短期内难以脱机，5月31日行经皮气管切开，6月5日BALF及痰培养均回报示多重耐药鲍曼不动杆菌，结合患者CT病灶吸收不佳，停用哌拉西林他唑巴坦，改用替加环素联合头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗，监测患者氧合指数进一步改善，间断脱机训练并于6月10日脱机，6月11日停用更昔洛韦，复查CT提示肺部感染明显吸收（详见图1），6月14日停用复方磺胺甲噁唑。后患者堵管困难，请耳鼻喉科会诊，完善喉镜、颈部CT检查，声带未见明显息肉，考虑气道局部狭窄，予地塞米松雾化、逐步更换小号气管套管，于7月1日顺利封管，停用所有抗生素予功能锻炼，7月12日病情好转出院。三月后及半年随访，患者无发热气促等不适，生活完全自理。
04病例点评1.耶氏肺孢子菌(PJ)可在健康人的肺泡中寄生，当宿主免疫功能受损时易发病，既往最多见于艾滋病患者，被认为是艾滋病患者的标志性疾病。该患者有“多发性肌炎”，长期使用激素及免疫抑制剂，为免疫功能受损人群。耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）和巨细胞病*（CMV）肺炎在临床上都以发热、咳嗽、气促和呼吸困难为主要表现，肺部影像学都可以磨玻璃样改变和间质性肺炎为主，临床医生往往容易忽视二者的混合感染。一项来自土耳其的研究发现，65.1%的非艾滋病（HIV）相关PJP患者同时合并CMV感染，而Yu等研究结果显示非HIV相关PJP患者中有54%的患者同时合并肺部CMV感染，医院姜辉等的回顾性研究发现非HIV相关PJP患者中，合并CMV血症者比例达44.1%。
2.PJP诊断的金标准是通过多种染色技术直接在肺组织或下呼吸道分泌物中发现PJ的包囊或滋养体，具有很高的特异性。PCR方法因敏感性高和操作简便等优势在PJ检测中具有广阔的应用前景，检测的标本可为肺泡灌洗液（BALF）、呼吸道分泌物、外周血单核细胞、血清等。CMV肺炎诊断的金标准是肺组织中检测到典型的CMV包涵体，当前正逐渐被无创检测方法所取代，常用的是血液和BALF中的CMV核酸定量扩增检测(quantitativenucleicacidamplificationtesting,QNAT)。血中CMVDNA载量的动态监测不仅可以预测移植后发生CMV相关疾病的风险，还可以指导临床抢先抗病*治疗的启动和终止，评估抗病*疗效及预测发生CMV耐药的风险。针对本例患者，根据其临床表现和影像学特点考虑PJP可能性大，使用复方磺胺甲噁唑（SMX/TMP）联合卡泊芬净抗感染治疗，因通过常规PCR检测血CMV-DNA阴性，故一开始未加用更昔洛韦抗病*治疗，患者病情仍进展，至5月21日mNGS结果回报外周血和BALF中均同时检测到PJ和CMV，调整了抗感染治疗方案，同时兼顾PJ和CMV的治疗后患者病情显著好转。
3.尽管没有关于非HIV相关PJP抗感染治疗的前瞻性的临床研究证据，目前复方磺胺甲噁唑（SMX/TMP）仍是治疗PJP患者的一线首选药物，TMP的剂量为15-20mg/kg/天，SMX的剂量为75-mg/kg/天，分四次口服。当患者存在使用SMX/TMP的禁忌或出现严重不良反应时可选择二线用药，包括克林霉素联合伯氨喹、喷他脒、阿托伐醌、氨苯砜等[19-21]。其中克林霉素联合伯氨喹方案疗效与TMP/SMX相似，但伯氨喹肝肾*性较大，易发生血液系统损害，且在使用伯氨喹前需明确患者有无葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。静脉单用喷他脒疗效逊于TMP/SMX，且会发生严重的肾功能损害，胰腺炎、心律失常、低血糖、高血糖、骨髓抑制等。阿托伐醌仅适用于轻-中度患者，氨苯砜效果不佳，适用于磺胺过敏者。由于非HIV相关PJP患者往往病情进展迅速，迅速发展为呼吸衰竭，且常常伴有包括肾功能不全在内的多器官功能受损，导致该类患者无法使用足够剂量的TMP/SMX，因此近年来许多小样本的临床研究报告了卡泊芬净联合TMP/SMX治疗在该类患者中取得良好的疗效。
4.关于是否使用糖皮质激素，虽然在非HIV相关PJP患者中的临床研究得出的结果并不一致，但是由于激素能阻止淋巴细胞和肺泡巨噬细胞介导的肺组织损伤，抑制中性粒细胞游走和多种炎性介质的释放，保护肺泡细胞，促进肺表面活性物质的释放，许多学者仍认为对于低氧血症(pAO2在室内空气中70mmHg)的患者，应在抗感染治疗的同时使用糖皮质激素。为了获得最大的临床益处，应该尽早考虑使用糖皮质激素治疗，最好是在开始使用抗感染药物治疗的72小时内。糖皮质激素的最佳剂量尚未确定，参照HIV合并PJP患者的治疗剂量，该患者给予甲泼尼龙21日疗法（32mgBid×5日，32mgQd×5日，20mgQd×11日）后序贯到小剂量（8mgQd）用于维持多发性肌炎的治疗，取得了较为满意的疗效。
Ａ：５月１８日患者双肺大片密度增高影伴实变，可见充气支气管征；
Ｂ：5月28日患者左肺上叶实变较前明显吸收，但右肺仍可见较大实变影；
Ｃ：６月14日患者双肺实变病灶较前进一步缩小，密度进一步减低，提示感染明显好转。
参考文献
1.KimT,MoonSM,SungH,etal.Out