卢水华，上海市公共卫生临床中心结核科主任、结核病研究中心主任，中华医学会结核病学分会副主委。
01病史简介主诉因18岁体检发现肺结核分支杆菌开始了长达九年的“间断抗结核治疗“
现病史患者，男，26岁，因“间断抗结核治疗9年余”入院。
年，体检发现肺部结节，T-SPOT阳性，医院诊断肺结核，抗结核治疗6个月后复查好转停药；
年，出现阵发性干咳，于.2行HRZE抗结核治疗后结核及左肺炎症进展；
-9出现左下肢结节红斑，后发展至四肢，考虑蜂窝组织炎，后予以HRE抗痨治疗，12天后自行停药。
.11查抗O高，考虑风湿性关节炎。
年，.5月因发医院治疗，入院后查肝酶升高，PET-CT示肺部感染，后住院治疗予以抗真菌药物及诊断性抗非结核分枝杆菌治疗好转后出院。
年，多次因医院风湿科，对症予以莫西沙星抗感染治疗。
.11医院住院予以HRE+左氧抗结核治疗，考虑非结核分枝杆菌感染可能性大。住院期间予克拉霉素+异烟肼+乙胺丁醇治疗，出院后予以阿米卡星+利奈唑胺+莫西沙星+丙硫异烟胺服用3月治疗。
年，医院呼吸科行肺穿刺，结果提示送检组织慢性活动性炎，肺泡上皮增生活跃，区域上皮非典型腺瘤样增生。
年5月，再次入医院，.05.16行肺部+皮肤活检送NGS检测回报龟分枝杆菌和戈登分枝杆菌感染，拷贝数大于，考虑非结核分枝杆菌感染。调整抗感染方案为：乙胺丁醇+克拉霉素+利奈唑胺+泰能+阿米卡星治疗。出院半个月因无法耐受药物不良反应停药。
年6月，入住上海市公共卫生临床中心。
既往史年以前体健，年有血糖升高病史，曾短期服用降糖药，现已停用。否认高血压病史。否认肝炎病史。否认冠心病病史。否认哮喘史。
手术史：无手术及外伤史。
过敏史：无食物及药物过敏史。
病情总结和特征病情总结
患者通过反复抗结核、抗NTM、抗真菌治疗，而且长达9年，但诊断结果越来越复杂，且病情越来越重。
年6月入我院时情况：腹胀，乏力，纳差，气急，消瘦，大量腹水，低蛋白血症，重度贫血。
九年来的影像变化：病灶未控制，且逐渐增大
曾用药情况
患者用了很多抗结核和抗分支杆菌药物治疗。但是效果不佳，病情反复且逐渐加重。
多次住院曾经给过的诊断
肺结核、淋巴瘤、分支杆菌感染、风湿性疾病、NTM感染、结节红斑、2型糖尿病、多浆膜腔积、冶肝硬化、蜂窝织炎。
02入院体检与辅助检查体格检查：神清，气促，极度消瘦，全身皮肤黏膜无*染，浅表淋巴结无肿大。两肺呼吸音粗，移动性浊音（+），双下肢无浮肿，NS（-）。
实验室检查：
PPD/T-SPOT阳性
NGS提示龟分枝杆菌和戈登分枝杆菌感染，拷贝数大于。
患者基因检测：TYK2源自父母的杂合变异。
血常规：WBC13.71*10^9/L↑，RBC2.84*10^12/L↓，HGB69.00g/L↓，N%86.10%↑，L%10.40%↓，N11.80*10^9/L↑，L1.43*10^9/L，CRP71.79mg/L↑。
临检检验报告：ESR57mm/h↑。
生化检验报告：ALT19.00U/L，AST11.00U/L↓，ALP.00U/L↑，γ-GGT44.00U/L，LDH.00U/L，TBIL素5.40umol/L，DBIL4.10umol/L，ALB29.37g/L↓，BUN7.50mmol/L，Cr63.15umol/L，Glu8.18mmol/L↑，UA.36umol/L，eGFR.。
生化检验报告：HBA1c6.40%↑。
辅助检查：
-07-23腹部彩超检查报告：1、腹腔积液。2、心包增厚。贫血可能。3、腹腔积液。肝脾肿大。
-07-27腹部彩超检查报告：弹性超声测定：本次肝脏弹性值：9.0（硬度值以KPa表示）。
胸部CT平扫：1、两肺散在感染，两侧颈根部、纵隔内多发肿大淋巴结，两侧胸腔少量积液，建议治疗后复查。
03
诊疗经过及患者治疗疗后情况
诊疗经过：因为患者病情为免疫缺陷病和感染病共同作用的结果，所以我们选择先停了抗结核药物，针对基因病进行免疫干预（预防性治疗：大剂量丙球，IFN-γ补充治疗），短期使用激素控制病情。
停用所有抗结核药物。
抗感染：磺胺甲噁唑+美罗培南。
抗炎：地塞米松10mgqd*5天。
免疫支持治疗：胸腺肽，丙球（10g/日），白蛋白（10g/日）。
重组人IFN-γ补充治疗。
控制血糖：诺R早、中、晚各6u。
腹腔闭式引流。
患者疗后情况：出院时患者腹胀好转，精神、食欲好转，腹水基本吸收，未带药。2月后随访患者体重增加，精神、食欲好，适度锻炼后胸闷气促。
04
最终诊断
原发性免疫缺陷（TYK2基因杂合突变）；
肺非结核分枝杆菌病
05
关于TYK2基因突变与分枝杆菌感染的详细分析
根据文献记载TYK2基因杂合突变的患者容易感染NTM、BCG、TB等疾病，报道比较多的情况是缺乏该基因的人在播种卡介苗疫苗时会出问题，但患者并没有，患者直到18岁才检测发现感染结核和NTM，这也是这个病例比较罕见的地方。
Boisson-DupuisS,BustamanteJ,El-BaghdadiJ,etal.ImmunolRev,,(1):-
机理TYK2是JAK激酶家族四大成员之一；主要影响影响IFN-γ产生，它对IFN-γ的应答影响不大
TYK2PA错义纯合突变，选择性的干扰IL-23依赖的IFN-γ免疫功能，是MSMD罕见致病基因
在TYK2缺乏症患者中，细胞对IL-12和IL-23的反应严重受损
使用大剂量丙种球蛋白（IVIg）文献根据：大剂量IVIg有效治疗MTB感染的小鼠
单周期大剂量IVIg治疗结核分枝杆菌感染的小鼠，无论是在感染的早期还是晚期，都能显著减少脾脏和肺部的细菌负荷。
06
总结
1、先天性免疫缺陷病常在儿童期发病，但成人亦可发生，反复发病且治疗效果欠佳者需考虑先天性免疫病可能。
2、临床意识、病原学诊断、免疫学、二代测序基因分析等有助于筛查免疫缺陷病。
3、如果多种抗生素长期、大量使用，不能较好的控制感染，调节患者自身免疫状态（进行免疫治疗），以退为进，或可出其不意。
4、大剂量丙种球蛋白的使用，可以改善免疫缺陷患者重症感染情况
5、先天性免疫缺陷病临床表现复杂，诊断困难，治疗难度大，预后差。
6、以患者为例，如果患者基因缺陷导致自身IL-23受体发生问题，那我们的IFN-γ补充治疗也就没有作用了。
总的来说，患者感染的为非结核分支杆菌，是条件致病率菌，且九年没有治好，可猜测患者为免疫方面的问题，需要即使在治疗策略方面的有所调整，不能只根据临床征象判断病因。
07
专家点评
吴琦（医院教授）：该病例是“精准医学”一个很好的示范，告诉我们临床诊治走投无路时，即利用已有的经验和知识无法缓解病人病情时，使用家系测定会是一个好的解决方法。通常情况我们临床医师面对各种临床征象时，需考虑各种潜在的病因。该例病人反复治疗9年，诊断明确，但抗结核和抗NTM治疗无效，卢教授考虑可能是基因方面存在问题，对病人及其家系进行基因测定，从基因水平发现存在的问题，而且给与治疗后反证了治疗有效。该病例给我们线上和线下的临床医师一个很好的启示，今后在临床上对于家系的鉴定应该不断加强。
郭述良（重庆医院教授）：我对该病例的感受比较深。我们对疑难病例诊治中，会利用现有的NGS等检测病原微生物的方法，根据检查结果予以治疗。该例病人肺组织中检测到NTM，NTM是条件治病菌，在免疫力弱时致病，一般来说，我们已经发现了病原菌，治疗就好，坚持治疗，对于该例病人治疗效果差，我们会进一步检测细胞免疫和体液免疫功能，然而今天卢教授给其做了更深一步的检测，检测基因，发现了存在基因的问题，最后从文献综述探讨该类病人的特征和已有的治疗方法，最终为该例病人找到有效的治疗方法，有个圆满的结局。这给我的印象很深，在