肾病综合征（NS）是临床上常见的肾脏疾病，其发病机制复杂，基本特征为大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿和高脂血症，即三高一低。NS患者免疫功能低下，同时因长期应用激素和免疫抑制剂治疗使得患者免疫功能进一步下降，可继发结核分枝杆菌（MTB）感染，而结核感染又可以诱发NS的发生、发展及预后。
环孢素是一种免疫抑制药，常与糖皮质激素联合用于治疗肾病综合征等多种肾脏疾病，疗效及安全性已得到临床的认可。吡嗪酰胺是世界卫生组织（WHO）推荐治疗结核病的短程化疗一线药物之一，广泛应用于临床。临床治疗中药物的相互作用常常影响血药浓度，降低药物的疗效或引发*性反应。本文对1例联用糖皮质激素与环孢素治疗NS的患者，由于加用预防结核药物，导致环孢素血药浓度降低，从而引发药物疗效不佳的病例进行探讨，以期为临床合理用药提供参考。
01病例介绍
患者，男，41岁，身高cm，体重85kg。年6医院（具体不详）诊断为多发肺栓塞，全麻下予尿激酶肺动脉导管溶栓术及下腔静脉植入滤网予抗凝治疗；同年8月于首都医科医院查血清抗PLA2R.8RU/mL，尿蛋白3+，考虑为膜性肾病，予环孢素软胶囊mgq12h进行治疗。后多次查环孢素浓度为80~90ng/mL，24h尿蛋白定量为1~2g。年9月因双肺多发肺栓塞病变较前进展，医院（以下简称我院）就诊；查结核感染T细胞斑点试验（+），考虑不除外潜伏肺结核，遂加用三联抗结核药物异烟肼片+吡嗪酰胺片+盐酸乙胺丁醇片预防结核，其余不变。年10月，患者于我院复诊，实验室检查：24h尿蛋白8.01g，血浆白蛋白降低，考虑为NS，治疗方案调整为醋酸泼尼松龙片40mgqd，环孢素软胶囊75mgq12h，其余不变。年11月8日，为求进一步诊治，收入我院肾内科。既往病史，10年前体检发现肾结石，7年前曾口服排石颗粒3~4d，余无特殊。个人史和家族史无特殊。
入院查体：体温36.5℃，脉搏78次，呼吸20次，血压/90mmHg（1mmHg=0.kPa），双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心界不大，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，双下肢无水肿。辅助检查：腹部超声显示双肾大小形态正常，结构清晰，右肾中部集合系统内见强回声，大小约0.7cm×0.6cm。彩色多普勒血流显像显示未见明显异常血流信号。肝脏无明显异常。实验室检查：24h尿蛋白定量8.01g，血浆白蛋白26.7g/L。诊断：急性肺栓塞、NS。
02治疗经过
入院后，查患者环孢素血药浓度19.9ng/mL，24h尿蛋白定量为8~9g，血浆白蛋白26.7g/L，环孢素血药浓度较用药初期明显降低，NS未缓解。临床药师考虑环孢素血药浓度降低可能与其用量和抗结核药物联合使用有关，建议医师先增加环孢素剂量，由75mgq12h调整为mgq12h，其余药物保持不变。入院第5天，复测环孢素血药浓度为45.8ng/mL，仍未达到院外使用环孢素血药浓度。入院第6天，经我院临床药师、肾内科、呼吸科专家会诊后决定停用盐酸乙胺丁醇片以及吡嗪酰胺片，单用异烟肼预防结核。入院第11天，继续维持原剂量治疗，方案拟定予以出院。出院后于年12月12日复查环孢素血药浓度上升至93.4ng/mL，血浆白蛋白上升至30g/L，24h尿蛋白定量下降至5.03g。
03分析与讨论
3.1环孢素血药浓度降低的原因分析
血药浓度与药物疗效密切相关，该患者病情未缓解可能与环孢素血药浓度降低相关。分析环孢素血药浓度降低的原因为：
①依从性：该患者遵医嘱用药，无漏服、减量及自行停药等现象，故排除。
②病理因素：环孢素主要在小肠吸收，胃肠功能不全可影响其吸收，致血药浓度降低；相关检查示该患者的胃肠功能基本正常，且该患者近期未出现腹泻等消化道症状，故排除。
③食物因素：该患者入院以来规律饮食，以低盐低脂优质低蛋白饮食为主，余无特殊。
④药物相互作用：该患者在加用三联抗结核药物（异烟肼+吡嗪酰胺+盐酸乙胺丁醇）后出现环孢素的血药浓度降低，三联抗结核药物的使用与环孢素血药浓度的降低存在明确的时间关联性，停用吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇后环孢素血药浓度逐渐升高，表明环孢素血药浓度降低可能是吡嗪酰胺或盐酸乙胺丁醇与环孢素之间存在药物相互作用。
经文献检索发现有国外联用吡嗪酰胺后患者环孢素的血药浓度由90ng/mL下降至53ng/mL，其免疫抑制活性会减弱的个案报道；未见乙胺丁醇致环孢素血药浓度降低的报道。综上所述，此例环孢素浓度降低很可能是环孢素与吡嗪酰胺发生相互作用所致。
3.2环孢素与吡嗪酰胺的相互作用机制
药物的体内过程包括吸收、分布、代谢和排泄，影响其中任一环节都将影响血药浓度。环孢素主要由小肠吸收、P-糖转运蛋白转运、CYP3A4酶代谢、经胆道排泄至粪便中排出。体外实验表明吡嗪酰胺对P-糖转运蛋白和CYP3A4酶无明显影响，故吡嗪酰胺对环孢素的吸收、分布及代谢可能亦无明显影响。环孢素血药浓度的降低，可能由于吡嗪酰胺阻断环孢素的肝肠循环所致。
3.3临床药师建议
环孢素治疗窗浓度与中*浓度之间存在交叉重叠，血药浓度受多种因素的影响。因此，临床药师建议在诊疗过程中应评估药物合用方案。对于存在相互作用的医嘱，应评估药物联用的必要性。该患者用环孢素治疗NS特发性膜性肾病符合《中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识》的治疗推荐，且该患者院外曾使用过该药物且治疗有效；NS可继发结核感染，而结核感染又可以诱发加重影响NS的发生、发展及预后，该患者不除外潜伏肺结核，有必要加用抗结核药物预防结核。抗结核药物种类较多，包括利福平、异烟肼、乙胺丁醇及吡嗪酰胺等，选择与环孢素相互作用较小的药物为宜。同时，临床药师应对患者加强用药教育，告知患者环孢素与诸多药物存在相互作用，这些相互作用可能会影响环孢素的血药浓度，加用或停用任何一种药物均须告知医师或药师，切勿自行更改用药方案。
综上，临床药师运用药学专业知识，从依从性、病例因素及药物相互作用等方面分析该患者环孢素血药浓度降低的原因，发现吡嗪酰胺与环孢素联用致环孢素血药浓度降低，故NS合并结核感染患者在选择治疗药物时应避免两药联用。
文章来源：赵珊,牛倩倩,杨丽,等.肾病综合征合并肺结核药物治疗管理1例[J].临床药物治疗杂志,,19(1):84-86.
*本文仅供交流学习，文章版权归原作者所有；图片来源于摄图网
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