耐人寻味
耐人寻味
耐人寻味青年播客聚集了全中国最具潜力的中青年结核医生。3月23日20:00-21:00首期开播。
首期播客的主持人与嘉宾分别为：付亮、张晓磊、唐志冈。
疗效监测/预判
疗效监测/预判
耐多药肺结核治疗疗程长（短程方案9～12个月；长程方案18～20个月），在漫长的抗结核治疗过程中进行积极的疗效监测具有重要意义。它是我们早期识别疗效不佳患者、治疗失败高风险人群，及时进行药敏检测和调整治疗方案的重要依据。WHO耐药结核治疗指南推荐在强化期每个月1次，继续期每2个月1次的痰培养+痰涂片进行疗效监测。除上述方法外，还可以通过哪些手段进行疗效监测呢？更重要的是，我们应该如何综合评估各种疗效监测结果并指导下一步治疗呢？
讨论要点
讨论要点
在此期的播客论坛中，针对耐多药肺结核的诊断和治疗中的疗效监测问题，主持人付亮与嘉宾张晓磊和唐志冈进行了热烈的讨论。
他们认为，目前耐多药肺结核的疗效监测多是根据患者的临床表现、痰病学和影像学检测结果进行综合判断，但是并非理想的指标，尤其是对于像伴糖尿病肺结核患者，难以确定疗程和停药时机。如果可以建立一个理想的诊断包，对患者的各项指标进行量化，快速准确的判断疗效，那么便可以帮助医生更好的判断患者的治疗疗程和停药时机，并预测其复发风险。
下面是主持人与嘉宾讨论的文字稿。
付亮：本期主题是关于耐多药肺结核治疗疗效监测的问题。耐多药肺结核治疗疗程较长，短程方案需9~12个月，长程方案需10~20个月，在这个过程中积极的疗效监测至关重要，有助于早期识别疗效不佳、治疗失败风险高的患者，以便及时进行药敏检测来调整治疗方案。但是目前关于耐多药结核病的疗效监测手段仍十分缺乏，在进行讨论之前，我们还要了解活动性肺结核和非活动性肺结核的区别。
张晓磊：活动性和非活动性结核区别主要有三点，一是患者的症状，二是涂片检查，三是影像学表现。如果患者没有症状，涂片检查痰菌阴性，影像学显示为稳定期的纤维化、索条或者是钙化点，那么这种就是非活动性的，反之则为活动性的。
唐志冈：如张老师所述，肺结核活动性和非活动性主要从临床症状、痰病学和胸部影像学来加以区分。需要额外补充的是，要谨慎对待未治疗过的疑似结核患者，需要进行相关的病原学检查，特别是做气管镜检查，再结合患者的症状来判断结核和非结核。
付亮：疗效判断的过程其实也是鉴别活动性与非活动性的过程。除了在诊断的时候，根据患者的症状、痰菌和影像学检查来鉴别活动性与非活动性肺结核还需要在患者接受治疗之后根据疗效是否可以停药或者停药后有无复发来区分活动性与非活动性。诊断时，鉴别肺结核为活动性主要根据病原学检测结果，有四条标准：一是涂片阳性，二是培养阳性，三是分子生物学阳性，四是病理学阳性。但是在疗效判断时，若患者痰菌载量逐渐降低甚至转阴后则无法通过病原学进行鉴别，这时需要通过临床症状和影像学结果，存在主观判断差异。所以，在疗效判断时，病原学检查并不能作为鉴别活动性与非活动性的一个好的指标。
唐志冈：结合现有的指南，无论是短程还是长程治疗，临床症状、痰病学和胸部影像学在疗效判断方面都十分重要。若治疗疗程接近完成，连续两次痰培养阴性，患者临床表现为停止咳嗽、咳痰，那么这就意味着患者肺部的病灶也倾向于钙化，若影像学检查结果确认如此，便可以考虑疗程结束后停药。需要注意的是，需要使用气管镜从深部取痰做痰病学检查，且需要连续做两次以上，才可做出停药建议。另外，停药之后三个月需要对患者进行复查，包括临床症状、痰病学和影像学检查。若无症状，检查为阴性，则后续定期复查时间可逐步适当延长。
张晓磊：与唐老师的观点一致，根据指南或者NDIP的要求来进行疗效判断。对于能配合痰病学检查依从性好的患者，若症状和影像学表现稳定，痰菌连续转阴，疗程结束可以认为患者治愈，以后定期随访即可。对于依从性不好的患者，常不能配合痰病学检查，若能规律用药，症状和影像学表现也稳定，那么疗程结束也可认为患者到达停药标准。
付亮：正如两位专家所述，对于耐多药结核患者，可以根据指南或NDIP的标准去判断肺结核的活动性。但是这种判断是基于所有检查资料的综合考虑，尚未有一个最理想的指标。比如，在做病原学的检测时，痰培养耗时长，痰涂片敏感性低，分子生物学的可靠性不强，所以病原学检测并不是一个最理想的指标。再者，对于多次治疗失败的患者，治疗之后再次达到指南的停药标准，是否应该停药则有待商榷。因此，构建一套理想的诊断标准，可以快速且准确地判断，甚至是量化各个指标，来鉴别肺结核的活动性则变得更有意义。例如，对于糖尿病合并结核病，如何判断最佳的治疗疗程？
唐志冈：目前只是说糖尿病合并结核病的治疗疗程需要延长，但是确切的疗程并没有固定的标准。
张晓磊：如付老师所说，目前肺结核治疗疗效的判定只是基于检查结果和医生的综合考虑。
付亮：所以肺结核疗效主要是根据医生的经验来判断，正如结核病合并糖尿病，其确切疗程并没有固定的标准，也缺乏高质量的证据支持。其中一个重要原因便是没有一个理想的指标去进行判断。对此，两位老师是否有什么新的看法？
唐志冈：的确，糖尿病合并结核病的疗效判断没有固定的标准，这主要与糖尿病本身有关，糖尿病控制佳，患者的治疗疗效可能就好一些，相应的疗程也就短一些，相反，控制不佳者其治疗疗程可能就长一些。
付亮：邓国防主任牵头了一个糖尿病结核病的共识，已发表在《中国防痨》，但是这个共识更多的仍是经验之谈，没有研究证据去支持具体的延长疗程。
张晓磊：正如化疗方案的制定，虽然需要一个最优标准方案，但是仍然要结合患者的实际情况来制定个性化的治疗方案，肺结核疗效的判断也是如此，需要根据患者病情、经济能力等制定个个性化的治疗方案。如果能有一个量化的标准，可以及时准确地判断患者停药的时机，确实有助于优化患者的治疗，但是目前仍是依靠指南和医生的判断。
付亮：由于缺乏一个理想化的判断标准，那么治疗就容易出现两个问题：治疗不足和治疗过度，正如前面所说的糖尿病合并结核病，极易存在治疗不足的情况。所以，对于疗效判断的确需要一个理想化的标准，那么目前或未来是否有哪些指标可能作为疗效判断的一个理想化标准？
唐志冈：正如付老师所说，判断疗效的标准确实十分重要，比如耐多药结核既有标准化的治疗方案，也有个体化的治疗方案，个体化的治疗方案之间差异极大，那么到底达到一个怎样的标准患者可以停药仍值得思考。因为标准的评判是根据患者的症状、痰病学和影像学检查结果，但是临床中有些患者很早达到指南停药标准但仍继续用药，有些患者疗程到了但仍未达到指南停药标准，就需要延长治疗，但是延长多久也没有确切的说法，容易出现治疗不足或治疗过度的问题。
张晓磊：如果通过痰菌来判断疗效，虽然在机体菌量极低的时候可能会出现假阴性结果，但是如果可以提高检测的灵敏性那么就可以提高检测的阳性率。又或者可以通过检测γ干扰素的释放，因为γ干扰素在疾病急性期或严重期释放的量会随之升高，通过检测γ干扰素水平的变化作为判断停药的辅助手段。
付亮：γ干扰素的释放水平的确与疾病治疗的不同阶段有一定的关联。与痰培养非阴即阳的结果不同，像γ干扰素这种新型的判断标志物在疾病的不同时期表达量不同，可以量化，有可能作为一个理想的判断标准。目前仍缺乏其他可选择的候选的标志物。医院高谦主任的一项研究结果显示，可以根据CT显示的高代谢或低代谢来指导结核病的疗程，低代谢者可以相对较短疗程用药，高代谢的患者相对较长的疗程用药，由此可以将CT作为一个判断标准。但是，CT检测的缺点在于费用较高和辐射问题，不能高频率检测。
从结核菌感染人体到治疗的不同阶段，机体的菌载量会逐步降低，但是结核菌的感染是终身的，即便是痰菌阴性，停药以后体内仍残留休眠结核菌。动物模型肺组织检测结果显示，贝达喹啉可以清除休眠结核菌，但是人体无法实现肺组织检测，因此无法说明贝达喹啉可清除人体内残留的休眠结核菌，降低复发率，依然缺乏一个可量化的评价指标。如果依赖痰培养进行疗效判断，显然它并不是一个理想的指标，所以在肺结核诊断和疗效判断方面的确需要一个可量化的评价标准。
唐志冈：上述情况确实不能以痰病学检测作为一个判断标准。临床上常会碰到一些患者，特别是肺毁损的耐多药结核患者，虽然治疗疗程完成，但是痰病学检测并非阴性，那么该如何进行疗效评判？患者是否需要终身服药？由于这类患者多数无法接受手术治疗，只能通过药物治疗，部分患者在停药后出现复发，部分患者病情稳定。那么，对于这类肺毁损的患者到底该如何进行疗效的评判？
张晓磊：黑龙江地区肺毁损的患者较多，很多患者因为肺功能或经济条件而无法接受手术治疗。很多患者在药物治疗的过程中，纵膈自然左移，右肺代偿性形成肺气肿，有些患者停药两年多病情稳定。所以这类患者的疗效评价标准或许可以考虑停药之后的肺功能。
唐志冈：治疗了多久？
张晓磊：上述停药病情仍稳定的两个肺毁损患者在药物治疗两年后停药，但是其痰菌检测很早就表现为阴性。目前这两个患者病情稳定，无复发迹象，定期进行影像学检查。此外，还有两个20多岁的年轻男性肺毁损患者，药物治疗两年，停药3个月复查病情稳定，但是由于肺功能受损，无法进行剧烈运动。但是这几例患者的停药随访时间较短，仍需长期随访观察。
付亮：对于肺毁损的难治患者，其治疗存在两个难题：一是缺乏好的治疗方法；二是即便有好的治疗方法，也没有办法确认治疗方案确实有效，也就是缺乏好的疗效判断手段。比如，有人认为含BDQ的治疗方案可以治好肺毁损的患者，但是除了痰培养之外，并没有其他方法来检测毁损的肺是否带菌，也不能肯定毁损的肺是否会累及健康侧的肺。目前，缺乏这类可以评价毁损肺患者治疗疗效的理想指标，需要基础与临床研究进一步探索，找到可以判定治疗过程中活菌消失时间的理想指标，以明确停药时机。这样，即使对于糖尿病合并结核病的患者，在糖尿病控制的情况下，同样可以进行疗效判断。此外，对于日后新药疗效的评判，除了痰病学，还可依靠新的理想指标进行判断。
目前除了痰病学之外，影像学是比较常用的评价指标。与痰菌病非阴即阳的结果不同，影像学的表现多样，有活动型的影像、中间型稳定影像和稳定影像等。如果存在一个理想的标准手段而非医生来准确识别影像学表现，如AI，来判断结核病的疗效是可行的。通过数据输入，AI可识别不同的图片，因此作为影像学的检测标准，是可行的。
如果能建立这样一个理想的活动性判断标准，便可用于未来新药的临床疗效评估，甚至是潜伏感染的预防性治疗，可用于区别是否为潜伏感染，或患者发展成结核病的风险等。目前预防性治疗方案很多，如3HP方案，6个月异烟肼或利福平，3个月异烟肼加利福平等。在预防性治疗的过程中，机体内的菌量会逐渐降低，甚至达到痰菌阴性的水平，但是同样没有理想的指标去进行疗效判断，所以建立疗效评价的理想标准十分重要，关系到患者的临床诊疗过程，有必要进行这方面的研究。两位有什么想法？
唐志冈：对于唐老师刚才提及的停药之后病情稳定的两个肺毁损患者，我建议多随访观察。很多毁损肺切除后发现肺中残留活菌量较多，因此这类患者是否治愈值得商榷。因为这类患者治疗过程中菌量逐渐降低，达到一个很低的水平或者局限在毁损肺中，但是无法判断疗程结束毁损肺中菌是否完全消除，也不能确定残留量和复发的风险，因此还要多加注意。一个经验之谈，毁损肺如果能完全皱缩，无氧气进入，那么患者预后可能较好，但是如果毁损肺内始终成存在空腔或者残留脓气，则需要手术切除毁损肺，以确保好的预后。最后，正如付老师所说，可能需要一个多维度或者多指标的量化标准来评价疾病的活动性和停药时机，来降低假阳性率。
付亮：总结来说，我们现在所面临的问题：一是疗效判断所用的指标并不理想，存在延迟性和准确性欠佳等缺点，因此需要进一步优化现有的疗效判断标准，优化的方向倾向于制定一个综合的评价诊断包；第二便是这个综合的评价诊断包，目前病原学的检测提升空间有限，但是影像学表现多样，可以考虑进行量化或借助于上面提到的AI技术来进行疗效判断。目前的技术已允许AI的使用，且可把AI识别图片的能力提升到目前专家的最高水平，由此可减少影像学诊断上的误差；第三是要