抗结核药物的历史在贝达喹啉出现前,人类首个用于结核病治疗的药物是链霉素。它的杀菌机制是与结核杆菌菌体核糖核酸蛋白体蛋白质结合,起到了干扰结核杆菌蛋白质合成的作用,从而杀灭或者抑制结核杆菌生长,取得了前所未有的疗效。但是,结核杆菌迅速发展出对链霉素的耐药性,也就严重限制了链霉素对结核病的临床应用。之后,异烟肼进入人们的视野,其抗菌机制主要通过细菌内触酶-过氧化酶的活化作用抑制机体产生敏感细菌分枝菌酸,继而加速结核分枝杆菌的细胞壁破裂,从而杀死细胞内外代谢旺盛或无活动的静止结核菌。异烟肼对结核杆菌的抑制作用大大优于此前的任何抗生素,而且便宜、安全,很快就成为了治疗结核病的一线药物。但是,结核杆菌很快又出现了对异烟肼的耐药性,单独使用异烟肼来治疗结核病,没法取得好疗效治疗结核病。在年12月31日,FDA批准的新药贝达喹啉专门针对患有耐药性结核病(多重耐药结核菌)的病人。关于贝达喹啉的发现最早于年发表在《科学》杂志上,该项目的领导人KoenAndries在Janssen研究所比利时分部工作。贝达喹啉的研发成功极大地提振了患者的信心,因为该药物独特的医疗原理极为有效:它通过寄生在为细菌自我复制提供能量的ATP合成酶上抑制细菌的再生。尽管如此,Andries仍然认为大力推广贝达喹啉是“鲁莽的”,因为其没有广阔的市场。富裕国家患有结核病的人很少,耐药性结核病患者更少,例如年美国仅有98名耐药性结核病患者。但他对上司的坚持表示赞赏,并透露,Janssen研究所的母公司——美国强生制药有限公司,计划在认可贝达喹啉的发展中国家销售该药。年联合国大会结核病防治问题高级别会议提出了年终结结核病的计划,但目前看来,难以实现。我国年有83.3万人感染肺结核,其中有6.5万新发耐药结核病患者,正在受到有效治疗的只有约一万病患,这些数据表明,该药在我国仍有研发必要。药物信息3.耐药性结核病的常用药物介绍由于耐多药肺结核患者对异烟肼和利福平耐药,需要使用有效的一线抗结核药物和二线抗结核药物,世界卫生组织将耐药结核病的治疗药物分为A、B、C三组。A组是首选药物,包括左氧氟沙星或莫西沙星、贝达喹啉和利奈唑胺;B组是必选药物,包括氯法齐明和环丝氨酸;C组药物包括乙胺丁醇、德拉马尼、吡嗪酰胺、亚胺培南及美罗培南、阿米卡星、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸。方案组成需要A+B组4~5种药物,如因于各种原因A、B组药物不能组成有效方案时,需要以C组药物补充。应用前景贝达喹啉是第一个抗耐药性结核病的二芳基喹啉类药物,具有全新的作用机制,通过与结核分枝杆菌的三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)合成酶低聚物亚基C相结合,来阻断其质子转移链,从而阻断结核分枝杆菌合成所需要的能量,最终达到杀菌效果。与现有抗结核药物无交叉耐药,这将大大降低结核杆菌的抗药性。贝达喹啉独特而特异性的抗TB位点是结核分枝杆菌ATP合酶的质子泵。ATP合酶是结核杆菌合成ATP的关键酶。ATP合酶的亚单位c的基因序列被命名为atpE。它的氨基酸序列是高度保守的。过去50年来仅发现三种已上市治疗多重耐药结核菌/严重耐药结核的新药,贝达喹啉可缩短敏感结核病的治疗疗程。而且全球多处研究机构的研究结果表明,贝达喹啉及包括利奈唑胺、莫西沙星、氯法齐明和碳青霉烯类组成的方案,都取得了相对较好的成功率和安全性,高痰菌阴转率提示贝达喹啉使用超过6个月是必要的,而且延长贝达喹啉治疗疗程后总的来说耐受性较好。而且贝达喹啉可以在12岁以上儿童中安全使用,贝达喹啉联用利奈唑胺对于最后3周孕妇和胎儿也是安全的。而在年,我国国家食品药品监督管理总局批准将斯耐瑞(富马酸贝达喹啉片)作为联合治疗的一部分,用于成人(≥18岁)耐多药肺结核的治疗。这是我国首次上市治疗耐多药肺结核新药。耐药机制与不良反应目前,在临床研究中已确定的几种贝达喹啉耐药的分子机制中,最主要的是两个独立基因突变。第一个基因是atpE,其编码F1/F0-ATP合酶。有研究表明,30%的耐贝达喹啉临床分离株存在atpE突变,贝达喹啉由于atpE的第63或66位氨基酸突变使得与ATP合酶C亚单位的结合能力下降。与贝达喹啉耐药相关的第二个基因是rv,其编码rv蛋白。有研究表明,绝大多数贝达喹啉抗性突变体的rv基因均发生突变。在南非,所有贝达喹啉抗性分离株及一些具有发展为贝达喹啉抗性(MIC增加四倍以上)潜力的分离株的rv基因均出现突变。一个来自瑞士的关于贝达喹啉耐药案例也涉及rv基因突变。促进贝达喹啉耐药的第2个因素是突变率,取决于临床病变或培养物中细菌群体的药代动力学,贝达喹啉培养物中药物抗性发展速率为1/cfu/m这种耐药率相对较低,与利福平相当,其细菌密度可通过慢性结核病患者肉芽肿病变获得。但atpE和rv基因哪个突变率较高尚不能明确,rv基因似乎是最有可能性的竞争者。在目前的抗耐药结核方案中,贝达喹啉的半衰期比其他抗结核药物更长(4.0~5.5个月),且治疗结束后其长半衰期可能有利于选择抗性群体贝达喹啉常见不良反应是恶心(占30%)、关节痛(占26%)、头痛(占22%)、出血(占14%)、胸痛(占9%)、厌食症(占7%)和皮疹(占6%),严重不良反应是血清转氨酶水平升高和QT间期延长。其中,转氨酶水平升高和QT间期延长是典型的药物副作用,SKRAHINA等最新研究结果显示,例(占68%)患者发生代谢和营养障碍(以高尿酸血症最常见),例(占64%)患者发生肝脏疾病(以肝功能异常最常见),这是由转氨酶水平升高引起的。93例(47%)患者发生电解质紊乱(以低镁血症最常见),80例(占41%)患者发生心脏疾病(以异常心电图和心律失常最常见),68例(占35%)患者发生胃肠道疾病(以恶心、呕吐、腹痛最常见),54例(占27%)患者发生血液和淋巴系统疾病(以血小板计数降低最常见)。在二期临床试验中,服用贝达喹啉的患者仅有恶心等轻微不良反应。但在另外的研究中,提示使用贝达喹啉可导致包括不规律的心跳速率以及更高的死亡率等严重的不良反应。因此,在贝达喹啉的产品说明书中带有一个黑框警告警示患者和卫生保健专业人员该药物可能影响心电活动(QT间期延长),可能导致异常和潜在地致命心脏节律。另外,临床试验中贝达喹啉药物组有肝酶升高的现象,肝酶升高则是肝脏*性的一个潜在迹象。贝达喹啉能被CYP3A4代谢,因此与CYP3A4诱导剂共同给药时可能减低其血药浓度和治疗作用。与强CYP3A4抑制剂共同给药可能会增加贝达喹啉的血药浓度,可能潜在地增加不良反应风险。因此,当使用贝达喹啉时应避免超过14d连续全身使用强CYP3A4抑制剂,除非用药物联用治疗的获益胜过风险。总结与展望肺结核之所以难以攻克,是因为结核杆菌极易产生耐药性,于是这场与结核杆菌的*备竞赛变成了围绕抗药性的周旋:链霉素有效治愈肺结核,几年后结核杆菌对链霉素有了抗药性;异烟肼能治愈肺结核,几年后结核菌对异烟肼有了抗药性,发展到贝达喹啉,它的出现也没有像索磷布韦彻底清除丙肝一样将肺结核彻底清除。贝达喹啉的出现是在多重耐药结核菌的治疗上提供了一个可行安全的治疗方案,而且贝达喹啉的耐药机制也说明贝达喹啉的治疗作用也会随着时间的推移而减弱。但目前来说,包含它的联合治疗方案仍是治疗耐多药结核病的最佳方案,适用年龄范围广,治疗周期短。一言以蔽之:单独使用贝达喹啉不良反应多,且易产生耐药性。含贝达喹啉的多种化疗方案治疗多重耐药结核菌/严重耐药结核菌可取得较高的治疗成功率,较安全和有效,尚可惠及儿童、青少年、孕妇、HIV感染者等特殊人群。但我们不应忽略伴随而来的原发和获得性耐药、交叉耐药、结核复发、患者Q-T间期延长,特别是贝达喹啉与氯法齐明或利奈唑胺等药物联用可能会明显增加不良反应或死亡率等问题。为进一步发挥含贝达喹啉的新化疗方案治疗难治性多重耐药结核菌/严重耐药患者的疗效,使其在治疗过程中发生不良反应和耐药等问题达到最小化,应缓慢引入和规范地推广使用,严格掌握适应证和禁忌证,避免滥用,加强新的药物临床试验研究及动态观察、严密监测血药浓度和筛查耐药基因等措施是必要的。
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