作者：胡屹，郑旭彬，DaviesForsmanLina，宁柱，陈诚，高亚洲，张正东，陆伟，WerngrenJim，BruchfeldJudith，HoffnerSven，徐飚
第一作者单位：胡屹，郑旭彬，复旦大学公共卫生学院流行病学教研室，公共卫生安全教育部重点实验室
通信作者单位：徐飚，复旦大学公共卫生学院流行病学教研室，公共卫生安全教育部重点实验室
Emergenceofadditionaldrugresistanceduringtreatmentofmultidrug-resistanttuberculosisinChina：aprospectivecohortstudy
HuY,ZhengX,DaviesForsmanL,NingZ,ChenC,GaoY,ZhangZ,LuW,WerngrenJ,BruchfeldJ,HoffnerS,XuB.
ClinMicrobiolInfect,：S-X(21)-5.
doi：10./j.cmi..04.
目的
耐多药结核病（MDR-TB）治疗期间，有可能发生二线抗结核药物获得性耐药，但发生风险及机制仍不清楚。本研究在MDR-TB前瞻性队列中，通过随访研究对象感染菌株体外二线药物药敏表型和基因型变化，深入研究结核分枝杆菌微进化、外源性再感染和混合感染对治疗期间二线抗结核药物获得性耐药的影响。
方法
本研究为多中心前瞻性队列研究，—年医院纳入确诊的MDR-TB患者为研究对象。在MDR-TB标准化治疗及医学随访期间，连续监测研究对象体外分离结核分枝杆菌的药敏情况，识别二线药物获得性耐药。进而对诊断和发生获得性耐药时点所采集的菌株进行全基因组测序，同时开展遗传相似度和单核苷酸多态性（SNP）分析，深入了解微进化、外源性再感染和混合感染在二线抗结核药物获得性耐药发生中的作用。
结果
在研究期间，总共纳入例登记的确诊MDR-TB患者为研究对象。在医学随访期间，有63例（22.0%）患者所感染的结核分枝杆菌分离株发生了二线药物获得性耐药，其中有5例患者演变为广泛耐药结核病（即在MDR-TB基础上对任意一种氟喹诺酮类药物及对3种二线抗结核药物注射剂中至少一种耐药）。通过对发生获得性耐药患者序列菌株的全基因组测序数据进行分析，有41例（65.1%）患者前后基因组呈现高度差异（差异SNP），提示外源性再感染是获得性耐药的主要原因；而18例（28.6%）患者前后菌株基因组相似或相同（差异SNP≤12），提示获得性耐药可能是由于结核分枝杆菌的微进化引起；而剩余的4例（6.3%）患者则是由于基线时的异质性耐药，在药物作用下耐药亚群选择性生长。影响因素分析显示，既往结核病治疗史[调整风险比（aHR）：2.51，95%置信区间（CI）：1.51～4.18]、肺部病变严重（aHR：3.39，95%CI：2.03～5.66）和共患Ⅱ型糖尿病（aHR：4.00，95%CI：2.22～7.21）是治疗期间二线抗结核药物获得性耐药发生的独立危险因素。
结论
中国MDR-TB治疗期间二线抗结核药物耐药性的发生主要归因于外源性再感染，提示迫切需要在MDR-TB治疗期间，尤其是在患者痰培养转阴前，加强防控和隔离措施。同时，建议在整个MDR-TB治疗期间重复开展药敏试验，及时发现获得性耐药并调整临床用药，从而有效改善患者的治疗转归。
关键词
耐多药结核病；获得性耐药；外源性再感染；混合感染
注：除非特别声明，本