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英夫利西单抗治疗后潜伏性肺结核激活，儿童克罗恩病患者转换维得利珠单抗治疗成功
文献来源:YeungnamUnivJMed.Feb19
特别声明:本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。既往的观点与实践：克罗恩病（CD）炎症性肠病（IBD）的主要类型之一，表现为整个胃肠道发生节段性的炎症和溃疡。
大约25％的CD患者诊断年龄＜20岁，而且与成年发病的患者相比疾病进展更快。因此，年轻的CD患者需要尽早使用免疫抑制剂和/或生物制剂。
维得利珠单抗（VDZ）是一种人源化单克隆抗体，靶向作用于淋巴细胞表面的α4β7整合素，阻止其结合肠黏膜静脉血管内皮的MadCAM-1。
因此，维得利珠单抗可以选择性抑制淋巴细胞向肠道炎症阻止迁移和聚集，不影响全身其它部位的炎症反应，其炎症抑制作用具有肠道选择性。
因此与其他生物制剂相比，维得利珠单抗的肠道选择性作用机制在安全性方面具有优势。
在适应症方面，维得利珠单抗目前仅被批准治疗成年的IBD患者。而抗-TNF药物（如英夫利西单抗），被批准用于儿童CD患者的治疗。
在此，报道韩国大邱市一例少见的儿童CD患者，在英夫利西单抗治疗期间发生严重活动性肺结核（TB）感染，之后转换维得利珠单抗治疗实现成功缓解。
维得利珠单抗适应症之外的儿科用药，得到大邱市庆北国立大学机构审查委员会（IRB）的批准，也获得了患者及其父母的知情同意。
病例报告:
一名16岁女性患者，因腹痛、腹泻和便血症状入院，在韩国大邱市医院接受治疗，为期2个月。
患者既往没有特别的病史。之前接种过卡介芽孢杆菌疫苗（BCG），没有肺结核的既往史或家族史。
患者入院的实验室测试显示：
白细胞计数为4,/μL血红蛋白水平为6.2g/dL血小板计数为,/μL白蛋白水平为3.0g/dL红细胞沉降率（ESR）为mm/hrC反应蛋白（CRP）水平为8.0mg/dL粪便免疫化学测试（FIT）阳性，粪钙卫蛋白(FC)2,mg/kg。通过粪便培养和粪便聚合酶链反应（PCR），未检测到病原体。
胸部X线检查，未发现肺部异常，干扰素-γ释放测定（IGRA）阴性。
结肠镜检查显示：回肠末端和结肠存在多灶性溃疡（见下图）。
在组织检查显示，在回肠末端和结肠观察到隐窝炎、隐窝脓肿和非干酪性肉芽肿。抗酸染色、结核菌培养和PCR均为阴性。
上消化道内镜检查显示十二指肠溃疡，磁共振肠造影显示回肠多段肠壁增厚（见下图）。
因此，该患者被诊断克罗恩病，巴黎分类为A1b，L3+L4ab，B1，G0表型。儿童克罗恩病活动指数（PCDAI）为50，克罗恩病简单内镜评分（SES-CD）为22。
于是，开始给予患者全肠内营养（EEN）、美沙拉嗪和硫唑嘌呤治疗。治疗后一个月，患者的PCDAI评分降低到10。
但是，在完成8周全肠内营养治疗后的1个月，患者疾病复发，PCDAI评分升至42.5。因此患者开始口服50mg/天糖皮质激素（泼尼松龙）。
但患者口服激素治理哦啊效果不佳，无法控制症状，因此开始使用抗-TNF药物（英夫利西单抗）。
开始英夫利西单抗之前筛查了胸部X光片，未发现肺部异常，且IGRA阴性。在第二次IFX输注后，患者症状消失，PCDAI评分降至7.5。
然而，接受第3次英夫利西单抗输注后一周，患者出现疲劳、发烧、咳嗽和呼吸困难。
胸部X线胸片和胸部CT显示左胸腔积液，伴有轻度胸膜增厚和结节，提示结核性胸膜炎（见下图）。
于是进行胸腔穿刺，对胸腔积液标本进行结核杆菌PCR检测结果显示阳性，同时IGRA检测阳性，确认活动性肺结核。
立即中止英夫利西单抗治疗，开始异烟肼、乙胺丁醇、利福平和吡嗪酰胺组成的标准4联抗结合治疗方案，为期2个月。然后继续使用异烟肼、乙胺丁醇和利福平治疗4个月。
同时，患者重新开始全肠内营养(EEN)治疗8周，随后使用美沙拉嗪维持治疗。治疗6个月后，患者的肺结核完全治愈。
然而，抗结核治疗结束之后，患者的CD疾病再次复发，出现腹泻、体重减轻等症状。
实验室结肠结果显示：
白细胞计数为7,/μL血红蛋白水平为6.8g/dL血小板计数为,/μL白蛋白水平为3.1g/dLESR为45mm/hrCRP为2.2mg/dLFIT阳性，FC2,mg/kg在粪便培养和粪便PCR中，未检测到病原体。PCDAI评分为47.5，回肠结肠镜检查证实CD疾病恶化。
因此，计划为患者重新启动英夫利西单抗治疗。但由于担心会再次出现严重的活动性结核，因此经过患者本人和父母同意，使用维得利珠单抗（而不是重新使用英夫利西单抗）。
在使用维得利珠单抗前，患者的体重为57公斤。因此根据成年患者的药物使用剂量和间隔，在第0、2和6周以mg的剂量进行诱导治疗，之后每8周进行一次维持治疗。
在接受维得利珠单抗输注后起效快速，表现出对该药物的快速应答。在治疗第6周(第3次输注之前)已经达到临床缓解，炎症指标正常（见下图/表）。
维得利珠单抗维持治疗1年时，结肠镜检查结果显示内镜愈合（见下图）。
在治疗期间使用酶联免疫吸附测定试剂盒进行治疗药物监测（TDM）。显示维得利珠单抗治疗期间抗药抗体始终为阴性（定义为≤10AU/mL）
目前该患者一直使用维得利珠单抗单抗维持治疗（第二年），一直保持临床和炎症标志物缓解，没有发生包括结核再激活在内的严重不良事件。
讨论与启示:
抗-TNF药物用于CD治疗后，患者的治疗效果无疑得到了改善。但抗-TNF药物会增加包括结核病在内的严重感染风险。
既往的报道显示，抗-TNF药物会使活动性结核病的风险增加2至8倍。其中主要是潜伏性结核感染（LTBI）的再激活，大多数活动性结核病例都发生在开始抗-TNF治疗后的3至4个月内。
因此，世界各国均强烈建议在抗-TNF治疗之前严格筛查潜伏性结合感染，尤其是在亚洲国家（结核和潜伏性结核感染高发）。
这例患者之前接受过卡介苗接种，没有任何结核病史或活动性结核病暴露，而且在CD诊断和使用英夫利西单抗之前2次筛查结核均为阴性（胸部X光和IGRA结核病筛查）。
但不幸的是，患者使用英夫利西单抗治疗5周时仍然出现了活动性肺结核的症状，表明发生了潜伏性结核再激活，之前多次筛查均未发现。
根据治疗指南，患者抗结核治疗后出现CD疾病复发时，本可以重新启动英夫利西单抗治疗。
但由于患者刚经历过严重的活动性结核病，担心重新使用英夫利西单抗时再次出现结核感染，因此选择使用维得利珠单抗。
在成年CD和UC患者中，已证实维得利珠单抗可以有效实现临床缓解和黏膜愈合，且不增加感染、严重感染和恶性肿瘤的风险。
尤其是在结核感染方面，患者使用维得利珠单抗治疗期间的结核感染发生率仅为0.1/患者-年。而英夫利西单抗和阿达木单抗(抗-TNF药物)的结核发生率分别为1.34和0.79/患者-年。
与成年CD患者相比，儿童IBD患者使用维得利珠单抗的治疗经验相对不多。
根据ECCO/ESPGHAN（欧洲克罗恩和结肠炎组织，欧洲儿科胃肠病/肝病和营养学会）指南，对于长期活动或激素依赖的儿童UC患者，经过剂量优化仍不能缓解的儿童CD患者，维得利珠单抗可以作为二线生物制剂疗法（尽管尚未批准用于儿童患者的治疗）。
真实世界临床实践中，也有关于维得利珠单抗治疗儿童IBD患者的报道。
之前一项多中心回顾性研究，证实了维得利珠单抗治疗儿童IBD患者的疗效和安全性。研究纳入64例抗-TNF药物治疗失败的儿童IBD患者，维得利珠单抗治疗后随访24个月。结果显示UC和CD患者的临床缓解率分别为39％和24％，无激素缓解率分别为37％和14％。
另一项纳入52名儿童IBD患者的回顾性研究显示，维得利珠单抗治疗第14周的临床缓解率，UC和CD分别为76％和42％。
关于难治性CD患者中维得利珠单抗的起效速度，GEMINI3研究显示，对于那些先前抗-TNF药物治疗失败的CD患者，维得利珠单抗诱导治疗可能需要更多耐心，部分患者在第10周才能观察到症状改善和应答。
但与之相反，这例患者在维得利珠单抗治疗后显示出对快速的起效和应答。而且一直持续保持疾病缓解，治疗1年时观察到内镜愈合。
分析这例患者快速起效的原因，可能是由于患者是因为活动性结核感染而停药，并不属于抗-TNF药物治疗失败的患者。因此维得利珠单抗的起效和应答较好。
总而言之，这里报告了一例韩国的儿童CD患者，在英夫利西单抗治疗期间发生活动性肺结核，转换维得利珠单抗治疗后成功实现缓解。
因此，对于抗-TNF药物导致结核病再激活，或者潜伏性结核激活风险较高的患者，维得利珠单抗是一个不错的治疗选择。在儿童IBD中也是如此。
（本文仅供个人学习）
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