北京治疗白癜风需要花多少钱 http://pf.39.net/bdfyy/肺结核（结核病）是由结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis）引起的慢性传染病，其可侵害肺部等多种脏器，其作为一种古老的传染病，一直困扰着全世界人民，亨利·戴维·梭罗、鲁迅、林徽因等名人都因结核病不治离世。结核病可通过呼吸道传播，肺结核患者咳嗽、咳痰、打喷嚏时产生的飞沫可在空中长久悬浮，若不小心吸入飞沫，就有可能被感染。尽管科学家们在诊断与治疗手段方面都取得了众多成果，但结核病依然是十大致死原因之一，全球每年新出现的肺结核患者约万，每年因肺结核死亡的人数约00万。早在年月日，中科院微生物所高福团队等就在《NatureImmunology》发表论文“Mycobacteriumtuberculosissuppressesinnateimmunitybycooptingthehostubiquitinsystem”，初步揭示了结核分枝杆菌利用宿主细胞的泛素分子，进而抑制宿主固有免疫功能的机制。巨噬细胞是机体识别外源病原体入侵的重要固有免疫细胞，结核分枝杆菌作为胞内感染菌可逃逸机体的免疫系统的监视和清除而得以在宿主巨噬细胞中长期存活。PtpA是结核病致病性必不可少的分泌型酪氨酸磷酸酶，结核分枝杆菌感染巨噬细胞后可分泌PtpA至巨噬细胞中。PtpA通过与泛素结合，激活它使磷酸化的Jnk和p38脱磷酸化，从而抑制先天免疫力。此外，宿主衔接子TAB3通过感知泛素链介导NF-κB信号传导，而PtpA通过竞争性结合TAB3的泛素相互作用域来阻断这一过程。图1(图片来源：NatureImmunology）图PtpA被泛素激活，使p-JNK和p-p38脱磷酸化。(图片来源：NatureImmunology）近几个月，Nature、Cell接连发表肺结核突破性研究，让我们一起来看一下吧。一、Nature：中国学者在肺结核病原体研究方面再次突破—分枝杆菌蛋白抑制免疫00年1月15日，同济大学医学院戈宝学和上海科技大学饶子和研究团队在《Nature》杂志上发表研究成果Host-mediatedubiquitinationofamycobacterialproteinsuppressesimmunity（结核菌蛋白利用宿主泛素化系统抑制免疫），新发现结核病菌能够分泌出另外一种必需*力因子Rv0，可以利用人体的蛋白分子攻击其自身的免疫功能。图3(图片来源：Nature）为了鉴定抑制宿主炎症反应的结核分枝杆菌蛋白，作者检测了08个分枝杆菌的分泌蛋白和脂蛋白对NF-κB激活的影响，NF-κB是一种参与许多细胞过程(包括炎症)的转录因子。在这些分枝杆菌蛋白中，结核的血清学诊断靶点Rv0抑制了NF-κB的激活。与此一致，Rv0在HEK93T细胞中的瞬时表达明显抑制了NF-κB和另一种转录因子AP-1的激活。转染Rv0还导致感染结核分枝杆菌的永生化骨髓来源的巨噬细胞(IBMDM)中NF-κB信号的激活减少，再次表明Rv0抑制NF-κB的激活。主要研究结果：1.为了研究Rv0对宿主免疫反应的影响，作者构建了结核分枝杆菌H37Rv的Rv0缺失突变体，发现感染H37RvΔRv0的巨噬细胞的促炎细胞因子的表达水平要高得多，初步表明Rv0抑制了结核分枝杆菌触发的炎症反应。进一步研究Rv0在结核分枝杆菌感染发病机制中的功能相关性发现，Rv0是结核分枝杆菌必不可少的*力因子。图4Rv0抑制宿主炎症反应(图片来源：Nature）.宿主中的各种模式识别受体（PRR）通过激活有丝分裂原激活的蛋白（MAP）激酶和NF-κB通路来调节结核分枝杆菌诱导的细胞因子表达。研究发现，在不存在Rv0的情况下，感染H37Rv的巨噬细胞表现出更强的MAP激酶和NF-κB激活现象，Rv0可通过下调p38，JNK和NF-κB途径的激活来抑制结核分枝杆菌诱导的促炎细胞因子的表达。进一步研究显示，Rv0可能通过靶向TRAF6途径来抑制宿主MAPK和NF-κB信号的激活。TRAF6的激活是依赖泛素化的过程，Rv0的过表达显着抑制了HEK93T细胞中TRAF6的总泛素化和K63连接的泛素化。而Rv0的缺失显著增强了感染H37Rv的巨噬细胞中K63连锁的TRAF6泛素化。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1和SHP(以下简称SHP1/)被报道与TRAF6相互作用并抑制其泛素化。因此，作者接下来研究了Rv0对SHP1/和TRAF6相互作用的影响。数据表明Rv0促进了SHP1/与TRAF6的联系，从而抑制了TRAF6的激活。图5Rv0与TRAF6相互作用并抑制TRAF6(图片来源：Nature）3.鉴于TRAF6是K63连锁的多个信号分子的多泛素化的经典E3连接酶，并且Rv0与TRAF6相互作用，作者继续探究了Rv0在宿主细胞中是否泛素化。研究表明宿主E3泛素连接酶ANAPC与Rv0相互作用，并显著增加Rv0的K11连锁的多泛素化。并且只有在ANAPC存在下才能形成Rv0的K11连接的多泛素化结合物，这表明该连接酶在直接介导Rv0的K11连接的多泛素化过程中起着重要作用。图6Rv0在K76位被宿主ANAPC泛化为K11(图片来源：Nature)4.研究结果表明，分枝杆菌蛋白Rv0与ANAPC相互作用，并促进11位赖氨酸连接的泛素链对Rv0的76位赖氨酸的连接以及蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1募集到衔接蛋白TRAF6上，从而阻止了63位赖氨酸的连接泛素化和TRAF6的激活，抑制了促炎细胞因子的表达。特异性短发夹RNA对ANAPC的抑制作用抵消了Rv0对促炎反应的抑制作用。Rv0上泛素化位点的突变会削弱Rv0对促炎细胞因子的抑制作用，并降低小鼠感染期间的*力。图7ANAPC与Rv0的K11连接泛素化抑制宿主抗结核免疫力。(图片来源：Nature)总结：细菌病原体以各种方式利用真核细胞系统以获取自身益处。为了抵消宿主的免疫反应并在细胞中存活，细菌可以修饰宿主的信号传导途径。为此，他们发展了*力分泌系统。通过这些分泌系统传递的细菌编码效应蛋白是细菌发病机理中的关键角色。泛素化是控制真核细胞系统的翻译后修饰，而许多细菌效应蛋白通常充当泛素调节酶靶向宿主泛素系统。本文作者确定了结核分枝杆菌用来抑制宿主免疫力的一种未被认识的机制，并提供了与开发针对结核分枝杆菌的有效免疫调节相关的见解，这项发现可能为开发针对Rv0-ANAPC互作界面的有效抗结核治疗方法铺平了道路。二、Cell最新研究揭示核分枝杆菌（Mtb）感染产生复杂脂质诱导咳嗽的分子机制00年3月5日，德克萨斯大学等研究西南医学中心CodyR.Ruhl等研究人员在Cell上发表最新研究MycobacteriumtuberculosisSulfolipid-1ActivatesNociceptiveNeuronsandInducesCough，该研究证明了人类有害病原通过产生复杂脂质诱导咳嗽的未知分子机制。图8(图片来源：Cell)肺结核是一种由结核分枝杆菌（Mtb）引起的疾病，主要的症状为持续咳嗽。咳嗽反射可由神经支配肺部的伤害性神经元触发，某些细菌会产生靶向神经元的分子。但是，肺部Mtb感染如何引起咳嗽仍未确定，Mtb是否产生神经元激活的咳嗽诱导分子也尚不清楚。图9(图片来源：Cell)在这项研究中，作者证明了肺部Mtb感染和Mtb的有机提取物均可诱发豚鼠咳嗽，Mtb有机提取物可激活小鼠和人类的神经元细胞系和原代神经元。通过细胞内Ca+的结合，用分枝杆菌提取物和分离的Mtb脂质进行成像检测，证明SL-1是负责神经元激活的分枝杆菌产物。Mtb中SL-1合成的基因消融阻止了Mtb提取物的神经元活化和咳嗽诱导，而单独的SL-1足以诱导幼稚豚鼠咳嗽。最后，感染了Mtb且缺乏SL-1合成的豚鼠尽管具有高细菌负荷和与活动性肺结核相符的肺部病理学特征，但其咳嗽反应却比较迟钝。这项研究首次证明了MtbSL-1在伤害性神经元激活和咳嗽诱导中的作用。随着科研人员的努力攻关，相信不久的将来，肺结核研究领域将会有更多突破性的进展。让我们拭目以待吧！原文链接：1.