耐人寻味
耐人寻味
耐人寻味青年播客聚集了全中国最具潜力的中青年结核医生。7月7日19:30-20:30八期开播。
本期邀请到的主播医院的付亮博士；嘉宾分别是南华医院的雷丽萍医生，黑龙江省传染病防治院的张晓磊医生。
短程方案
短程方案
短程化疗方案是耐多药结核治疗领域的研究重点之一。综合目前国外主要研究数据来看，从最初的孟加拉国方案（含注射剂标准短程化疗方案）到含贝达喹啉的全口服短程化疗方案，短程方案的不断优化基本可以在不降低治愈率，不提高复发率的前提下成功克服长程方案“不良反应发生率高、疗程长、患者依从性低”等缺点。鉴于不同国家流行结核菌株耐药情况、药物可及性有所差异，我国也在积极探索适合中国人群的短程方案。请结合您的临床和科研经验谈谈您对短程方案疗效、安全性的看法和治疗体会。
讨论要点
讨论要点
第一、短程方案适用于初治患者，在临床您所接触的MDR-TB患者中满足短程方案适应症的患者占多大比例？其中有多少患者最终接受短程方案治疗？
第二、含注射剂标准短程方案在临床应用中可能遇到的最大阻碍是什么？该如何应对？
第三、WHO指南推荐的含贝达喹啉的全口服短程方案的应用情况如何？
下面是主持人与嘉宾讨论的文字稿。
付亮:大家好，我医院的付亮，之前跟晓磊有过愉快的合作，本次加入进来一位美女医生，应该会聊的更加投契。
今天的主题有关耐多药结核病短程方案。短程方案是结核病领域里的一个趋势和研究热点，它的实施从孟加拉方案开始，到目前的版指南也有更新。在中国，虽然也有跟进指南，但是我们多数处于验证阶段，所以也有许多问题值得商榷。
从年的《全球结核病报告》来看，我国敏感结核病和耐多药结核病的负担较重。在敏感结核病方面我国位居第三，在耐多药结核病方面我国是次于印度，居于第二。疾病的整体治疗成功率很低，全球水平为57%，而中国的治疗成功率为54%。但在敏感结核病方面，其全球治疗成功的平均水平为80%左右。而我国为94%。该新版指南，即年整合版，其第四模块中有关耐多药结核病的治疗方面推荐了几个主要方案，包括个体化长程方案，含贝达喹啉全口服短程方案，以及一个针对喹诺酮耐药的三药BPaL方案。
但是该指南并不完全成熟。近年来，指南的变化很巨大，更新也非常频繁。从年、年、年、到年，有三次较大的更改。长程方案是现在主推的方案，但是缩短疗程是众望所归。因为中国本土所开展的研究还在初期，所以如果我们直接用WHO的指南，会遇到水土不服的情况。就短程方案而言，从年孟加拉国宣布他们有如下方案：七种药服用9-11个月的组合，到年世卫组织采纳了该方案，再到年Stream研究进一步验证了其有效性跟安全性。该方案在特定选择的一些患者中，也可以说是比较容易治的一类患者中，其治疗成功率很高，可以达到85%以上。在20版的指南里注射剂被改成贝达喹啉，其它的用药仍然不变。那么该方案如何？首先该方案并非标准化，它具有可调性。该方案提到我们可以根据当地的耐药率换用一些药物，其实有4种药都能换。其次该方案不含利奈唑胺。南非在年时，其国家指南已经含有利奈唑胺。
随着利奈唑胺的数据越来越多，而且目前WHO请求各个地方提供个体患者数据来做新一版的指南参考。在年后指南是否又会修改？利奈唑胺可能会被加进去。全球范围内正在如火如荼地进行一些大规模研究，但是中国很少会被优先选择为一个分中心的点来参与。我们自己进行RCT的研究经验较少，资源也较匮乏，我认为这是我国的结核病临床研究现状。国际上目前在敏感结核病跟耐多药结核病领域所做的一些较大的研究，有三个大型组织在主导：一是Union，二是TBAlliance，三是无国界医生。
下面我们按照逐个问题进行讨论。第一个问题，在工作当中，你们觉得短程方案遇到的患者比例有多大，初治复治的患者比例有多大，此外有多少人能够接受这种治疗方案？
雷丽萍:付老师，张老师你们好。我是南华医院的雷丽萍。我们这边也使用过孟加拉方案。前两年我们科入组了十几位病人，从临床观察的角度看，这些病人的治疗成功率很高，使用了短程方案的病人也没有出现复发的情况。孟加拉方案的肝损伤情况会比其他方案严重一些，而且我们一般选择较年轻的患者。考虑到长远的能持续性，我看到有发表文章说孟加拉方案最终的结果在主要结局指标方面是不利于残存化疗方案的，其治疗结局为78.2%。我们一般选择较年轻的患者，高龄或合并肝损伤的患者我们没有强调其入组。这些患医院主持的一个课题，它含盖了贝达喹啉治疗耐多药结合缓存新方案的副中心随机对照研究，我也是子课题的秘书，我们现有30多位患者入组，其中包括短程方案和长程方案的患者，短程方案主要由贝达喹啉、左氧氟沙星、氯法齐明等组成，为5个月的方案。
目前的开展情况顺利，也没有患者出现严重不良反应，终止治疗，无法耐受或是性差的情况，医院。从临床观察来看，这些病人的平均转愈率和CT影像变化治疗好转情况很明显，比如疗效方面。目前来说，后续成功率可能会统计总结出来。
张晓磊:我们这里从年结局指标项目，也就是贝达喹啉加入抗耐多药剂治疗开始。按照NDIP的要求，在强化期结束后，连续三次以上，后来改为连续五次以上培养阴转，病人就可以停药。大多数NDIP病人都在治疗12~13个月，大概在56周至60周后停了药。我们当时入组共计58例病人，绝大多数病人都在56~60周停药，这也算贝达喹啉替换注射剂之后的一个短程治疗，目前观察疗效非常好。58例病人中只有一例病人退组，其余病人均完成治疗。我们目前观察这些的病人，在随访过程中，无论是症状、影像，还是其他方面，都未出现任何复发迹象。所以我们认为含有贝达喹啉的短化方案是可行的。整体不良反应除利奈唑胺之外，其他药物的耐受性均较好，绝大多数患者都可以按要求完成治疗。
付亮:雷医生，你们选择患者的标准除年轻之外，也应该符合不对方案中的药物耐药，是这样吧？
雷丽萍:是的，不出现药物过敏的情况。
付亮:患者肺部病灶也不能够太过广泛，是吗？
雷丽萍:是的。
付亮:您使用孟加拉方案时，如果提前获知了患者的药敏结果，但是在治疗当中发现其有更多的耐药，会让患者退出并使用其他方案吗？
雷丽萍:对，可能会考虑更改方案。
付亮:好的，谢谢。那么，你们认为初治和复治患者在你们那里的比例怎么样？
雷丽萍:随着诊断技术的提高，包括Xpert的广泛利用，以及分子生物学等检测技术的推广，我们新诊断的耐药结核病患者数量很多。也有患者初治治疗治超过一年，原本可以停药，但最后诊断为耐多药结核病或者耐药结核病，这种情况被筛查出来的比例很高。相比以往，一些方案的优化提高了治愈率。
付亮:您认为初治的比例大概为多少？
雷丽萍:初治比例大概为50%。
付亮:张老师那边呢？
张晓磊:转到我们科室的病人中初治比例能占到1/5，差不多为20%，或者在20~30%之间。
付亮:这可能与地域有关，我们这里初治患者的比例在50%左右。
张晓磊:你们那边筛查可能会更好一些。
付亮:结核病患者有很多是流动人口，东南沿海城市的结核病比例可能会更大。那么还有一个问题，即含注射剂的标准方案最可能遇到的障碍。在临床实践当中，含注射剂方案还在继续使用的，对吗？
雷丽萍:是的。不论病人是新发初治还是复治或是耐药失败，我们会首先推荐病人使用全口服的、含贝达喹啉的方案，优先选择AB组。有些病人的经济负担很重，也可能对一些AB组的药物过敏，或是病人患有一些基础疾病无法使用AB组方案，这时我们会选择有含注射剂的方案。
张晓磊:我们这边也一样，首选含有贝达喹啉的AB组的强效方案。之前一直使用注射剂，但是自从贝达喹啉应用以来，阿米卡星的使用大大降低。
付亮:从人性化角度来讲，我们大概也希望患者能吃药而不是去打针，但注射剂可能还会存在很长一段时间，我支持逐步淘汰注射剂。另外，雷老师，您认为在全口服方案当中，您所在的科室会有意把疗程缩短吗？还是说只有在项目的指导下您才会这样做，或者说你们会主动缩短疗程？
雷丽萍:我们这边如果病人不是项目病人，还是会按照18~20个月的疗程来治疗病人，这也是根据WHO和我国指南，一般不会主动缩短病人疗程。除非有一些病人，比如说年轻学生或者年轻人，需要复学复工，他们会很期待自己被纳入短程方案。
张晓磊:我们的短程治疗从NDIP开始，积累了一些临床经验，并且我们临进行了床观察。我们发现这部分病人在应用贝达喹啉替代注射剂之后，在第56-60周停药是很安全的，远期来看比较可观。此外还有加入短化方案，这是一个含有氯法齐明，以及高剂量异烟肼的九个月的方案，但它要求病人为初治。
付亮:我有一点经验。我们给病人的定药和使用方案依据可能是来源于几点，第一是中国和国外的指南，它规定了18-20个月。第二，我们有具体方案，并通过了伦理委员会的认定，患者入组时也会签署知情同意书，这样可以使用一些短程方案。第三，目前我们研究的目的不是短程是否短，而是它可以短到多长时间？多少药的组合是最有效，而且负作用又是最低的？这是我们研究的目的。我们都有双重身份，一是临床医生，二是临床研究者，所以我们在研究方案的设计方面需要具有前瞻性和预见性，并且要和国际上的研究对标。
雷丽萍:从医生角度看是否会有医疗风险和问责问题？
付亮:可能会有，所以需要有充分依据。
雷丽萍:谢谢付老师给我们临床思维的展示。我们这边NDIP有多位病人，我不晓得两位老师是否知道北京创新联盟的耐药结核病患者关爱支持项目。因为我负责该项目，所以我给我们科的80多位患者申请到了北京的免费药物，比如环斯路法力耐，这也可以减轻患者的一些经济负担。
张晓磊:关于这个项目，我们这边也在开展。
付亮:医院之前也在进行NDIP项目，但它并不是一个临床试验。
雷丽萍:对。那么，付老师，假设A、B组有药物耐药了怎么办？我们目前没有很好的手段进行耐药检测或者是关于血药浓度的检测，你们那里可以做血药浓度监测吗？
付亮:我们跟检验科开展了所有一二线药物的血药浓度检测。但这也只是探索。我们可以检测，但是检测之后也不太清楚到底该如何调整用药。刚刚您的问题是通过血药浓度监测来避免它或者耐药性出现是吗？
雷丽萍:我不知道这其中是否有关联性，或者说指导临床疗效。
付亮:当然有。我们现在只能观察到这一部分人的血药浓度低，其疗效不好。此外，虽然现在还不能检测贝达喹啉，但是由于WHO的高度重视，可能很快会有商品化的试剂来做这方面的努力。
张晓磊:付老师，我想请问您有没有关于用何种培养方式来做利奈唑胺和氯法齐明的准确性经验？因为我观察到我们测出来的绝大多数结果都是敏感，我的病人中只有一例病例提示患者有氯法齐明耐药，其他病人都是MDR或者XDR病人，他们对利奈唑胺、氯法齐明都很敏感。
付亮:医院目前也做不了氯法齐明和利奈唑胺的检测，这和检验科采购的商品化试剂有关系。
总结
各位老师针对抗结核治疗中短程MDR?TB治疗方案做了很精彩的讨论，希望我们今天的讨论能给大家在短程治疗的方案方面提供一些帮助，能让患者的治疗更加安全，能更好地完成疗程。时间不早了，非常感谢各位老师的积极参与！期待下次再见！
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耐人寻味第7期：抗耐多药肺结核治疗方案短程方案经验分享
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耐人寻味第2期：抗耐多药肺结核治疗方案消化系统不良反应处理
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